氢气控癌在线课堂11:自由基与肝癌

肝癌的发展比较迅速,但是在实践中氢气控癌的肝癌患者,也有比较好的效果。氧自由基在诱发癌症、促癌等方面起重要作用的事实已经得到科学界的共识。氢气控癌的原理还是用氢气中和毒性超氧化物阴离子自由基,因为自由基是肝癌重要元凶之一

原发性肝癌简称肝癌,其主要类型原发性肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC) 约占90%, 是一种常见的恶性肿瘤。此病一般早期缺乏典型的症状,有一定的隐匿性,病死率比较高。发病率在癌症中居第6位,死亡率为第3位。5年生存率在3%左右。在我国,肝癌的发病率比欧美高5~10倍,是全世界肝癌发病率最高的国家,在我国恶性肿瘤发病率中占第二位,每年我国约有11万人死于此病。近年来,我国肝癌发病率有增高的趋势。肝癌的发病高峰年龄在30~60岁,约占此病患者总人数的86.6%。在肝癌发病率高的地区,患者年龄较轻。

一般认为,肝癌的发病与乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、肝硬化、血吸虫、幽门螺旋杆菌、吃含黄曲霉素的食品、饮用被污染的水等有重要关系,也就是说,肝癌的发生是多步骤、多阶段、多基因作用的结果。近年来,有学者发现,体内某些微量元素的失衡与肝癌的发病有关;自由基、脂质过氧化与肝癌的发病及发展有密切关系.中性粒细胞异变释放自由基并导致脂质过氧化,作用于肝脏实质细胞和血管内皮细胞,导致细胞严重损伤或死亡。有害物质可促进机体过度氧化反应及氧化产物的产生,对肝细胞造成伤害。肝癌的发生可诱发和促进2个阶段。诱发是指化学致癌作用于体细胞的遗传物质,使基因发生突变,正常细胞转变为癌细胞的过程。而自由基的产生与清除在细胞癌变的2个阶段中均起重要作用。自由基影响肝癌细胞的增殖和分化。氧自由基等活性氧物质可以引起细胞脂质的过氧化和DNA的氧化损伤, 最终影响细胞基因的正常表达, 导致肝癌的发生和发展。体内抗氧化酶类是清除氧自由基的重要物质,当一个人患肝癌时,其体内抗氧化酶类的变化已经表现出来。因而,进行人体内自由基和抗氧化酶类含量的检测,有助于对肝癌患者的诊断、治疗、预后的判断。

四氯化碳(CCl 4) 是氯化烷烃化合物, 进入机体后, 经肝脏细胞色素P450代谢,生成三氯甲基自由基和氯自由基。这些自由基攻击肝脏细胞内质网膜上的磷脂分子,引起膜的脂质过氧化,三氯甲基自由基继而与膜脂质和口蛋白质等生物大分子进行共价结合,引起膜结构

和功能完整性的破坏;它还抑制细胞膜和微粒体膜上钠泵的活性,使钙离子内流增加,从而引起肝细胞坏死。

正常及肝癌患者早期细胞线粒体内的产生的超氧化物阴离子自由基的量是相等的, 而在肝癌细胞线粒体中的Mn-SOD活性却远低于正常,甚至完全没有,从而导致超氧化物阴离子自由基增多。肝癌细胞内Mn-SOD的减少或丧失, 致使超氧化物阴离子自由基净增, 这是导致肝癌发展的重要因素。肝脏缺血再灌注时,机体产生大量自由基,引起细胞膜不饱和脂肪酸发生脂质过氧化作用,导致机体组织损伤、细胞凋亡,肝脏组织坏死等。也有学者持反对意见,他们认为,对恶变的细胞和正常的人体细胞及组织进行研究,恶变的细胞中Cu/Zn-SOD的含量略有降低, 而Mn-SOD却有某种程度的升高。其他清除过氧化氢的酶类, 如GSH-PX, CAT在肝癌组织及正常组织中的消长没有一定的规律。

有学者用免疫组织化学法测量了肝癌患者血清中Cu/Zn-SOD及Mn-SOD的活性, 结果发现, Cu/Mn-SOD和Mn-SOD的活性很低, 甚至无法测出。也有学者测定了肝癌组织和正常肝组织中的Cu/Zn-SOD和Mn-SOD的活性以及Cu, Zn, Mn 3种微量元素的含量, 结果发现, 肝癌组织中Cu/Zn-SOD和Mn-SOD以及Cu, Zn, Mn 3种微量元素均低于正常肝组织。肝癌组织中缺乏这三种微量元素是导致SOD活性降低的原因之一。B or-rel lo认为, 体内Mn元素的缺乏可能限制了DNA的转移因子, 引起Mn-SOD基因的表达缺陷。Mn-SOD在体内活性氧系统及氧化还原过程中保持相对平衡起重要作用, 适量升高的Mn-SOD可以保护生物体组织免于受到超氧化物阴离子自由基的损害。然而,过量的Mn-SOD则会导致活性氧蓄积, 引发肿瘤转移及血管瘤产生超氧化离子损害。Mn-SOD可抑制肿瘤的产生和成长, 是肿瘤的抑制剂。在肿瘤的预防及治疗中有积极作用。过量锰可J导致线粒体氧化损伤,引起大鼠肝线粒体PT孔开放、膜电位下降, 琥珀酸脱氢酶、GSH-PX降低,无法有效清除OH•,使不饱和脂肪酸降低,脂质过氧化反应增强;细胞色素C,OH•显著升高,引起脂质过氧化,使生物膜受到伤害,生物酶活性消失,线粒体、溶酶体等细胞发生裂解,导致细胞死亡,对机体产生毒性作用。

关于SOD的活性与肝癌之间的关系、肝癌患者血清和病变组织中的SOD活性是否会改变以及其活性高低, 目前仍无统一认识。一些学者进行了动物实验:将小鼠的部分肝脏切除, 结果发现, SOD等过氧化物酶类的下降全部因为部分肝脏的切除,与有无肝癌的关系不大。而部分肝脏被切除的小鼠, 其肝组织再生后, SOD的活性逐渐恢复, 这就提示:SOD的活性与组织破坏有关, 对组织破坏严重的肝癌, 其机体内的SOD活性可能下降。还有学者发现, 肝癌患者免疫学性质的Cu/Zn-SOD含量明显高于健康人及非肝癌患者。

氧自由基在诱发癌症、促癌等方面起重要作用的事实已经得到科学界的共识。组织的损伤程度取决于氧自由基和抗氧化剂保护系统的平衡状况。Zn, Cu, Mn, Se等微量元素分别参与抗氧化剂SOD, GSH-PX, CAT等的构成, 这些微量元素在适当的范围内, 通过相应的酶有效地清除自由基,维持生物的功能。但当其缺乏或摄入量过多时,在一定的生理条件下,能催化产生自由基,损伤细胞,甚至引起畸变或肿瘤。肝癌患者的血清和组织中存在着与健康人免疫性质不同的SOD。此现象为SOD与肝癌关系的研究提供了线索。

SOD作为超氧化物阴离子自由基的主主要清除剂」,对肝脏的癌变的引发起阻断作用。所以,在增生灶形成之前,如能设法提高细胞内SOD的活性, 增强细胞的抗氧化能力, 也许能遏制病变的进展, 减少细胞的癌变率, 预防肝癌的发生。然而, 体外实验观察到SOD对

癌细胞的增殖有促进作用。利用超氧化物阴离子自由基及由它引发的其他氧自由基来杀灭肝癌细胞是放射治疗和许多化疗药物的特点。肝癌细胞中SOD活性可能是癌变细胞对自身分裂增殖的一种负反馈调节机制,也是癌细胞对放疗和化疗敏感的基础。所以,对于已经癌变的肝组织细胞,不应考虑抗氧化治疗。这种观点是否科学,还需要大量的动物实验和临床观察与研究才能得出比较正确的结论。

体内产生的自由基可使用天然存在的细胞防卫物质,或使用类似的人工合成物质来加以清除。由于这些药物可以阻止主要自由基的蓄积,因而,它们还能减少其他有毒代谢产物形成的可能性。

抗氧化剂是限制脂过氧化作用的药物,使用其的目的是最大限度地减少自由基对人体的损害,保护肝细胞的正常生理功能。现将减少自由基伤害的部分药物简述如下:

内皮细胞内含有黄嘌呤氧化酶,它将黄嘌呤或黄嘌呤转化为尿酸时,也产生过氧化的阴离。在正常组织中,黄嘌呤氧化酶以黄嘌呤脱氢酶的形式而存在,并不形成自由基的代谢产物。但在机体缺血或炎症等异常情况出现时,黄嘌呤脱氢酶迅速转化为黄嘌呤氧化酶的形式,引起以上的反应,产生过氧化阴离子。

别嘌呤醇能抑制黄嘌呤氧化酶,从而减少过氧化离子的产生。黄嘌呤氧化酶损害组织细胞的原因,学者们有不同的意见,尚待进一步研究。虽然,别嘌呤醇不可能有效地防止肝脏组织细胞的损害,但它可以防止产自黄嘌呤氧化酶反应的自由基对血管内皮细胞的损害,有一定的保护肝细胞的作用。

SOD, GSH-PX, CAT等抗氧化剂可以减少自由基的产生, 并灭活脂质过氧化物和脂质氢氧化物。

抗氧化的辅酶Q10和还原型的谷胱甘肽,通过氧化作用使自由基和脂质过氧化失活,防止肝细胞的损害,有一定的保护作用。

维生素E广泛应用于肝脏疾病的预防与治疗,也包括肝癌的防治方面。维生素E在体内代谢中,主要是作为一种重要的抗氧化剂来起作用。它对细胞膜及亚细胞结构的膜中的磷脂过氧化起作用,是阻止细胞膜和亚细胞结构的膜磷脂过氧化作用的第一道防线;它极易与分子氧及自由基起反应,能清除外来的或内源性产生的自由基,如超氧化物阴离子自由基HO., HOO, R., ROO.等。这些自由基本身就是异常物质。有一些自由基,能催化过氧化反应和自由基反应,导致机体严重的损害和代谢异常。维生素E可作为拮抗剂,防止自由基引起的生物膜上多价不饱和脂肪酸的过氧化反应,保护生物膜。

维生素E的抗氧化作用在其分子环上的羟基可提供氢与自由基作用,去除自由基,防止过氧化反应的产生。维生素E还可以在体内与其他抗氧化物如含Se的GSH-PX等共同保护生物膜的完整性。GSH-PX发挥的抗氧化作用和维生素E的抗氧化作用有所不同,后者可抑制多价不饱和脂肪酸被氧化成脂质水合过氧物, 而GSH-PX是将产生的脂质水合过氧物迅速分解成羟脂肪酸和水。抗氧化剂维生素E,作为自由基的清除剂和脂质过氧化作用的阻断剂,使脂质过氧化速率降低、氧化应激源的强度下降, 从而使Se-GSH-PX的活性降低。机体对氧化应激的反应是通过增加Se-GSH-PX的活性来保护肝组织免受脂质过氧化损伤。这就说明, 抗氧化剂Se和维生素E都可以使肝脏内的MDA的含量降低。但是, Se使脂质过氧化速率减低是通过增加Se-GSH-PX的活性来完成的。因而, Se使Se-GSH-PX的活性增加, 维生素E使Se-GSH-PX的活性减低。由于肝脏是机体抗氧化损伤的中心器官, 所以,MDA的含量和Se-GSH-PX活性的变化比较明显。维生素E是较为有效的抗氧化剂,但肝癌患者应在医生的指导下使用,并注意药物产生的副作用。

肝癌的早期预防、早期诊断、早期治疗十分重要。临床上发现的肝癌患者大部分已经到了癌症的晚期,手术的切除率不足20%,因而,非手术治疗是一种重要的治疗方法。近年来,国内外的学者们在研究中发现,中药单方或复方在肝癌治疗过程中,抗自由基作用对此病有一定的效果,现简介如下:

(1)姜黄素。它是从姜黄根茎中提取的一种酚性色素,副作用小,具有抗风湿、降血糖、降血脂、抗肝细胞毒性、抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抑制自由基、清除自由基、抑制多种蛋白激酶活性、抗HIV病毒等多种药理作用;其与β-榄香稀联合使用有较强诱导肿瘤细胞凋亡作用。

(2)田七。田七又名三七。三七茎叶的提取物质三七总皂甙有扩张血管、降低心肌耗氧量、抑制血小板凝集、延长凝血时间、降血脂、清除自由基、抗炎、抗氧化等作用.

(3)西洋参五加口服液。此方是西洋参茎叶皂甙为主要。它可以提高SOD的活性, 防护超氧化物阴离子自由基对生物膜和生物大分子等的损伤。

(4)二仙汤及其拆方。二仙汤主要成分:仙茅、仙灵脾、巴戟天、当归、黄柏、知母等。此方有明显提高SOD的活力, 不同程度地降低血浆中过氧化脂质及组织中过氧化脂质含量的作用.

(5)中性黏多糖。此药是由氨基乙糖、中性糖、唾液酸组成,其有明显的抗超氧化物阴离子自由基的作用。丹参、甘草、五味子、柴胡、枸杞子等中草药均有保护肝脏、免受自由基损伤的作用。

(6)砒石(三氧化二砷,俗称砒霜)。砒石可以诱导肝癌细胞凋亡。三氧化二砷与人参皂甙Rg3联合应用,可以显著抑制人肝癌裸鼠移植瘤的生长,这可能与下调抑制凋亡基因Bcl-2的表达,增强促凋亡基因Bax的表达有关。三氧化二砷与人参皂甙Rg 3联合应用治疗肝癌有明显的协同作用,其作用与人参皂甙Rg3的作用浓度和时间呈相关性。人参皂甙可以增加内源性NO水平, 降低MDA的水平, 从而减少肾衰大鼠自由基的产生,降低氧化损伤,减轻肾细胞损伤的作用,提高肾组织抗氧化能力,改善肾功能,发挥肾保护作用。

(7)氢气控癌,从徐克成教授采用氢气控癌的实践看,大剂量的吸入氢气能够有效的控制肝癌的恶化。

清除自由基或减轻自由基损伤肝脏的中草药还有一些。藤茶具有抗肿瘤、抗氧自由基及护肝作用,并能调血脂、降血糖、抗炎镇痛、抑菌、祛痰止咳作用[。薏苡仁提取物对肝癌细胞增殖有抑制作用。黄芪、当归、枸杞子等可通过诱导白细胞介素-2(IL-2)、干扰素(IFN) 等细胞因子, 诱导LAK细胞凋亡或增加肿瘤坏死因子(TNF) 诱导凋亡的能力。应用这些药物应在专业医生的指导下进行,并注意副作用对机体的伤害。饮食上应适当吃一些有较强抗氧化功能和抑制肿瘤细胞作用的食品,例如:绿茶、大蒜、胡萝卜、杏、西红柿、猕猴桃等。

肝脏移植是有效的治疗方法,但凋亡是肝细胞移植成功的最大障碍。

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