氢气控癌的理论基础和临床研究汇总,持续更新中

1937年,氢气首先作为潜水气体进行了试验,证明氢气是中度和深度潜水的最佳呼吸介质,对机体极为安全,没有发现任何毒副作用

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1969年美国 L evitt在《新英格兰医学杂志》( New Engl J Med)发表论文,报告肠道菌群产氢的研究结果,显示正常人空腹状态下结肠每分钟产生氢气0.06-29mL(平均0.24mL),由此推算,人体空腹情况下每天最多可产生约345mL氢气,进食后氢气产生增加7~30倍。

1975年美国 Baylor医学院和A&M公司的Dole等在《科学》( Science)上报道了氢气对癌症的作用。紫外线诱导的皮肤鳞状细胞癌裸鼠模型,在含有2.5%氧气和97.5%氢气的8个大气压的腔室中,肿瘤明显缩小和退缩

1978年,美国 Roberts等报道高压氢对白血病细胞有抑制作用。1988年,美国 Restain等[7]报道使用含有49%的氢气、50%的氦气和1%的氧气的产品 Hydreliox,可有效防止潜水员在海平面500米以下工作时出现减压病和氮麻醉的反应。

2001年,法国 Gharib等报道高压氢对小鼠血吸虫病相关性慢性肝炎模型具有抗炎作用,推测高压氢可能对某些疾病有治疗效果。

1999年杜元伟等在《山东师范大学学报》上发表文章,指出氢气在体内具有还原性和抗氧化作用。他提出“人在代谢过程中积累过多的过氧化物,许多疾病及衰老就是这些过氧化物所致。

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2005年,Miz公司的 Yanagihara等[10]报道,用其独特的电解装置生产的富含氢的中性水,可减少大鼠的氧化应激。这是一项开创性的工作,因为他们明确证明,是碱性水中的氢气而非碱性物质发挥治疗作用。

2007年,日本医科大学太田成男等在《自然医学》( Nature Medicine)发表论文,报道了氢气对大鼠脑梗死模型具有明显的治疗效果,实验数据表明,吸入1%~4%氢气可缩小大鼠脑梗死的面积。他们进一步指出,氢具有特异性清除•OH和过氧亚硝酸盐的作用,但不影响过氧化氢或超氧化物。

这一结果引发了医学领域对氢气的生物学作用及对人体各种疾患临床意义的兴趣,进而促使包括医疗、科技、工业及资本领域愈来愈多关注氢对生命和建康的价值。

2008年日本Saitoh 等]研究了中性pH富氢电解水(NHE水)对肿瘤细胞的作用,发现 NHE水抑制人舌癌细胞HSC-4的集落形成效率或集落大小,而对正常人舌上皮样细胞没有显着抑制。对人纤维肉瘤细胞HT-1080,NHE水引起生长抑制和细胞变性,减弱其侵袭力。

2009年日本 Saitoh等报道,采用单独或联合使用富氢水、顺铂干预人类舌癌细胞(HSC-4)体外生长,作为试验组,使用正常舌上皮样细胞(DOK)作为对照组,发现:①单用富氢水或富氢水联用顺铂(联用组)都可以加速HSC-4中ROS的清除,联用组更快;②联用组可以抑制HSC-4细胞的生长速度和生长面积,对DOK细胞的生长无抑制作用。由此可以看出,在富氢水的帮助下,顺铂对肿瘤的杀伤作用更强了,说明顺铂和富氢水在抑癌方面具有明显的协同作用;顺铂联合富氢水只杀伤肿瘤而不杀伤正常细胞,说明富氢水可以抵消化疗药对正常细胞的副作用。从机制上看:①由于ROS与几乎所有肿瘤发病相关[6],单用富氢水或富氢水联用顺铂都可以加速HSC-4中ROS的清除,可能是富氢水抑制肿瘤突变和转移、增强抗肿瘤效果的原因[7];②光有富氢水是不够的,单用富氢水治疗肿瘤的效果不佳,联用方法的抗肿瘤效果显著好于单用氢水;③顺铂等化疗药物造成副作用的原因,主要是诱导正常细胞产生大量ROS[8],进而产生细胞毒性,这从另个方面反映了化疗患者都需要抗氧化的疗法来进行康复。

2010年中国学者报告氢分子处理可预防细胞的放射性损伤。

2011年中国学者Zhao 等检查了小鼠接受多次照射后30天内生存率,发现氢气能预防放射诱导性淋巴瘤的发生。

zhao等[9]采用多次放射性粒子照射诱发小鼠胸腺产生肿瘤,造模同时给予富氢盐水腹腔注射,观察罹患胸腺淋巴瘤的情况。30周后发现:①富氢盐水注射组小鼠致瘤率(38%)显著低于单纯照射组(60%),大多数肿瘤不会发生;②使用不同方法检测富氢盐水处理小鼠和对照组在放射4小时后细胞内外ROS水平,抽血并分离外周血单个核细胞,发现富氢盐水处理小鼠细胞内ROS水平显著低于对照组,富氢盐水组血清SOD和总GSH浓度显著高于对照组,MDA浓度显著低于对照组,表明富氢盐水组的抗氧化状态明显提升,从而使DNA损伤程度降低。从机制上看:①由于放疗诱发肿瘤是通过在正常细胞里不断大量产生毒性ROS实现的[10-12],富氢盐水借助控制ROS来抑制肿瘤突变和转移可能是射线致瘤率下降的重要原因[13-15];②单纯应用富氢水,就可以显著减少外周血白细胞内和血浆中照射产生ROS的水平,从而延迟成瘤时间甚至始终不成瘤,说明分子氢对抗射线损伤、保护正常组织的能力较强[14]。

2012 年,来自美国匹兹堡大学的一项临床研究提供了研究证据,证明患者饮用含有氢气的水能避免放射线引起的副作用,提高患者生活质量。另外该研究还证明,氢气在提高患者生活质量的同时,不会影响放射治疗效果

2012年日本 kawai等[16]报道,单独或联合饮用富氢水、吡格列酮(PGZ,一种抗糖尿病的消炎药,可预防脂肪肝),采用MCD饮食诱导STAM小鼠的脂肪肝和肝癌模型,并使用注射饮用水作为空白对照组,8周后发现:①富氢水和富氢水+PGZ组肝脏功能损害都明显轻于对照组,联用组效果更好,转氨酶的升高最不明显;②富氢水和富氢水+PGZ组肝脏肿瘤体积都明显小于对照组,富氢水组效果更好,最大的肿瘤尺寸比其余两组都要小,说明富氢水对肝脏细胞氧化应激、凋亡、炎症以及肿瘤发生都有拮抗作用。从机制上看:①氢水虽然降胆固醇的能力不如PGz,但在抗氧化和预防肝癌发生方面效果更好,表明氢水是一个预防脂的新方法,类似的效果在糖尿病和四氯化碳诱导的急性肝损伤模型中也被报道过[17,18];②在氢水组,成模动物的脂类代谢相关基因AOX和FAT都显著下调,表明氢水发挥作用可能是通过抑制PPAR信号途径,进而抑制线粒体氧化酶和脂肪酸氧化增强[19];③由于氢水+PGZ组的抑瘤能力强于单纯PGZ组,说明两个方法之间是有协同作用的,至于为什么单用氢水的抑瘤效果好于联用组,可能是由于氢气的作用靶点较多,有时又和PGZ相互影响,比如单纯氢水组在降低肝脏8-OhdG和外周血ROM方面效果最好,说明在保护DNA氧化损伤方面单用氢水要强于与PGZ联用;④由于TNF-a圆[20]和IL-6[21]在肝细胞凋亡和脂肪肝形成中具有核心作用,说明氢水的作用机制还包括抑制这两种细胞因子的基因表达;⑤PCNA的表达可反映肝细胞的增殖活力,各组中只有氢水组肝细胞的PCNA表达水平显著降低,说明氢水具有很强的对抗细胞增殖的作用。

2013年中国Li等[22]报道,饮用富氢水预防次氮基三乙酸铁(Fe-NTA)诱导的肾脏损害和肾癌大鼠模型,结果发现:①富氢水组动物的肾脏损伤程度明显减轻,血清肌酐和尿素氮水平保持正常。②其保护肾功能的原理,一是减少脂质过氧化酶和过氧硝酸盐的形成,抑制氧化应激;二是激活 NAPDH氧化酶和黄嘌呤氧化酶,增强过氧化氢酶的活性,恢复肾脏细胞线粒体的功能;三是减少肾细胞中NF-kB、IL-6和MCP-1的表达,减轻肾脏中巨噬细胞的聚集,从而抑制 Fe-NTA诱导的炎症。④抑制肾脏细胞的VEGF和PCNA表达,抑制STAT3磷酸化。③富氢水组动物肾癌发病率(22%)低于对照组(54.8%),发病速度也慢于对照组。从肾癌发病的机制上看:①Fe-NTA诱导模型的机理是肾小管细胞内持续的铁沉积[23],而本研究中氢水可以降低模型动物肾脏中铁的含量,同时降低肾脏中O0NO-和MDA的水平,显示了强大的抗氧化应激的能力;②HO-1基因在多种肿瘤模型中都高表达,能促进血管形成、肿瘤增殖和移叫,注射氢水动物的肾脏中HO-1基因表达明显降低很具有说明意义;③炎症在肾癌发病中起到核心作用,模型动物饮用富氢水后肾脏中IL-6和MCP-1表达明显减少最好地反映了其抗癌能力;④组织内VEGF异常升高与肾癌长和转移加速相关,模型动物饮用富氢水后肾脏中VEGF表达下降可能是氢的另一个机制;⑤STAT信号的激活也广泛存在于多种肿瘤细胞系和原发肿瘤中[27,28],氢水治疗后模型动物也出现STAT表达降低,并导致了IL-6水平的降低,应该也是氢作用的一个机制。

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2014 年,有学者发现氢气能保护放射线造成的脾脏损伤和功能障碍,降低炎症反应,避免白细胞淋巴细胞等被大量破坏,促进血液细胞增殖功能的恢复

2015年日本学者Runtuwene 等报道氢能提高结肠26诱发癌小鼠的存活率,诱导癌细胞凋亡,增强5-氟尿嘧啶对结肠癌的抑制作用。

Runtuwene等报道,单独或联合饮用高压富氢水、5-氟尿嘧啶(5-FU)干预结肠癌细胞系( Colon26)体外生长及体内诱导肿瘤模型,以不加干预的造模动物为对照组,结果发现:①单独饮用高压氢水可以促进Colon26肿瘤细胞凋亡,原因是促使细胞内诱导细胞凋亡的 p-AMPK、AIF和 Caspase 3表达明显增加,与5-FU联用,高压氢水可以在体外进一步增强对癌细胞的杀伤作用;②饮用普通水组动物平均存活9天,饮用普通氢水存活11天,饮用高压氢水13天,与5-FU联用可延长到18~20天。从上述结果可以看出:①该模型肿瘤进展较快,单纯氢水不足以收到效果,必须联合5-FU才能明显延长动物生存时间[30,31];②在氢气剂量较低时,这种抗氧化剂发挥的自由基清除作用可以保护各种细胞,也包括肿瘤细胞,在氢气浓度较高时,由于肿瘤内的自由基显著多于正常细胞[32,33],才能诱导肿瘤细胞凋亡;③体外实验中,两种氢水都能增加 Colon26细胞中 p-AMPK、AIF和 Caspase 3的表达,这可能是氢水诱导该种细胞凋亡的机制[34]。很可能是肿瘤产生大量ROS,被H2所清除,然后依赖 Caspase3途径和脂质氧化应激来诱导肿瘤细胞凋亡[35]。

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2018年中国Wang等[36]报道,①使用氢氧雾化机,将不同浓度的氢氧混合气通人两种肺癌细胞培养体系(A549和H1975),都可以发现细胞的分裂、迁移和浸润能力被明显抑制,细胞凋亡加快,其原因是细胞内的 NIBPL、sMC3/5/6、 Cyclin D1、CDK4/6基因表达降低;②分别使用氢氧雾化机(每天2小时,坚持4周)、腹腔注射化疗药顺铂治疗肺癌小鼠,用注射盐水为对照组。与对照组相比,顺铂治疗组肿瘤缩小75%,H2治疗组缩小25%。两个治疗组肿瘤内与肿瘤生长正相关的蛋白Ki-67、VEGF和SMC3的表达都降低,顺铂组更加明显。

2018年日本玉名市健康医学中心(Akagi)赤木博士氢气吸入治疗大肠癌的研究论文发表在ONCOLOGY REPORTS,是氢气治疗癌症的首个临床研究论文。该研究证明,氢气吸入能提高晚期大肠癌患者预后,主要是通过提高患者已经变差的抗肿瘤免疫功能,具体说就是CD8+T淋巴细胞耗竭

2018年日本Akagi Junji(赤木纯見)研究小组报道了吸氢治疗IV期结肠癌患者的研究成果。该研究共有55名患者参与,每人每天使用氢气机吸氢3小时,连续随访3年,定期抽血检查杀伤性T细胞表面的PD-1表达水平。通过持续吸氢,患者血液中 PD-I+TCD8+T细胞亚类的比例不断降低,数月后可减少60%左右,其原因是PD-1+亚类的细胞不断被氢气诱导凋亡,而PD-1-细胞持续补充。外周血中耗竭性(PD-1+)CD8+T细胞比例高的患者,PFS和OS(均为18个月)均较短,非耗竭性(PD-1-)CD8+T细胞比例高的患者,PFS(>40个月)和OS(46个月)明显延长。

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该研究发现了吸氢延长肿瘤患者生存时间的免疫学证据,是升高血液中的高活性(PD-1+)T细胞数量,降低耗竭性(PD1)T细胞比例,延长杀伤性T细胞的生存时间和杀伤能力,进而显著延长患者无进展性和总的生存期。实现这效果的机制,可能是升高T淋巴细胞线粒体内膜上的CoQ10表达水平,使更多分子氢能够进入线粒体内部,中和OH来保护线粒体的正常功能。

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